6/4/2018 0 Comments l-dopa サプリ ノムタイミング クチコミ
パーキンソン病の嚥下障害は、ドーパミン枯渇療法に反応せず、罹患率に寄与する. 適切なモデルが不足しているため、理解しにくい.
l-dopa サプリ ノムタイミング クチコミ リアル我々は、パーキンソン病のロテノン毒性モデルにおける口腔咽頭の変化の最初の証拠を提示する. 2回の異なる用量でロテノンを毎日注射する前後(2. 75mg / kgおよび3mg / kg). より高い用量は、低用量よりもはるかに重度のパーキンソン病表現型を有した. チューイングのタイミングと振幅が変化し、チューイングと嚥下の調整.l-dopa サプリ ノムタイミング クチコミ ネダン用量に依存する効果が明白であった. これらの予備的結果は、パーキンソン病の毒物学的モデルにおける将来の研究が、口腔咽頭機能不全の研究を組み込むべきであることを示している. 摂食におけるパーキンソン病の非遺伝的モデルのより良い理解は、パーキンソン病における嚥下障害のための神経学的および行動ベースの研究のための新しい道を開くかもしれない. パーキンソン病は、遺伝的および環境的病因の両方を伴う、世界で2番目に一般的な原発性神経変性障害である . パーキンソン病の運動緩慢、硬直および振戦の特徴的な徴候は、黒質における神経細胞死に起因するドーパミン喪失に関連している . しかし、PDが神経系全体にわたってより大きなスケールで損傷し、ドーパミン喪失を標的とした治療(摂食および嚥下の問題を含む)に対して多くの症状が反応しないことが明らかになっている .l-dopa サプリ ノムタイミング クチコミ リアルこのような問題は、パーキンソン病患者で頻繁に起こる. ある研究では、末期のパーキンソン病患者の68%が主観的嚥下障害症状を報告している . もう一つの研究では、ビデオフルオロスコピーなどの客観的な診断ツールを使用して、研究の初期段階の患者の半分以上が徴候を報告することなく嚥下障害の客観的徴候を示した . 摂食パラメータは、パーキンソン病、深部脳刺激、およびL-ドーパの現在の治療法に一貫性なく応答する. ある側面は改善を示すかもしれないが、他の側面は同じ研究内にはない . 他の研究では、Lドーパや深部脳刺激では反応が改善せず、さらに悪化する.l-dopa サプリ ノムタイミング クチコミ 本パーキンソン病における嚥下障害の効果的で一貫した治療の課題を提示するだけでなく、これらの矛盾する結果は、パーキンソン病における嚥下障害の神経学的根拠がおそらく複雑で理解が不十分であることを示している. これらの重大な問題は、PD患者の重大な医療上の課題であり、生活の質を著しく低下させる . さらに、慢性嚥下障害(病理学的嚥下)の合併症である吸引性肺炎は、パーキンソン病の一般集団の発生率の4倍であり、長期間の研究では死の主要原因である . PDにおける嚥下障害の病因、進行および神経学的根拠は、この問題に具体的に対処する動物モデルの欠如のために、ほとんど理解されていないままである . 市販の農薬である複合体1阻害剤ロテノンは、ラットに投与すると、パーキンソン病の神経変性および行動表現型の多くを再現する化合物として確立されている[22].l-dopa サプリ ノムタイミング クチコミ 悪いこれらには、黒質線条体のドーパミン喪失、アルファシヌクレイン凝集、ポリユビキチン形成、炎症および小膠細胞活性化の証拠が含まれる. 行動的に、ロテノン誘発パーキンソニズムを有するラットは、運動および四肢の使用に関連する多くの作業において剛性、運動緩慢、運動性の低下、およびパフォーマンス低下を示す. しかし、嚥下と摂食機能に対するロテノン注射の効果は評価されていない. 事実、これまでのところ、非常に限定された動物モデル研究のみが、単一遺伝的変異体、Pink1ラットおよび非ヒト霊長類モデルにおける咀嚼に関する研究を含む、パーキンソン病の嚥下障害機能に重点を置いている. Pink1ラットの研究は、パーキンソン病における口腔咽頭機能不全が早期発症のサインとして現れることを示している。したがって、患者で診断される時点までに、嚥下障害が十分に進行している可能性がある. この進行は、摂食および嚥下の神経学的制御の複雑な性質と組み合わされて、パーキンソン病における神経学的基礎および嚥下障害の発症の時期および毒素に基づく疾患のモデルにおいて特に知られていない.l-dopa サプリ ノムタイミング クチコミ ネダンこの研究の目的は、パーキンソン病のロテノンモデルにおいて、口腔咽頭機能がどのように影響を受けるかを確立することであった. 特発性PDの積極的な速効型ロテノンモデルの摂食と嚥下を構成する様々な口腔咽頭行動の中断を実証し、特徴づける。ロトネンの嚥下と生理生理および機能への影響を記録する第一の試み. すべての変数についての我々の帰無仮説は、ロテノン治療の効果がないことである. 我々の代替仮説は以下の通りである:(i)齧歯類の複雑なパリターンの咀嚼行為に影響を与えるジスキネジーの結果として、舌および顎の咀嚼中の動きの範囲が背側軸において増加し、吻側軸において減少すると仮定する. (ii)我々は、咀嚼における持続時間(咀嚼サイクルの持続時間、顎閉塞の持続時間、卒中の持続時間、舌の一番上の位置の時間、および舌および顎の動きの相対時間)が、ロテノン.l-dopa サプリ ノムタイミング クチコミ 値段(iii)我々は、ロートン注射後に嚥下のタイミング(発症遅延、咽頭通過時間、摂食嚥下間隔、および嚥下速度)を測定することが増加すると仮定する. 2. 方法2. 1. Rotenone Administrations Protocolこの方法は、Cannonら. . ローテノン結晶をDMSOのストック溶液に希釈し、ミグリオール中で乳化して、注射可能な溶液を作製した. 成人のルイスラット(Charles River、Wilmington、MA)12匹(女性6匹、男性6匹、14週齢)を2つのグループに分け、ロテノン乳化のIP注射を毎日2回.l-dopa サプリ ノムタイミング クチコミ ネダン75mg / kgまたは3mg / kg. これらの用量は、ドーパミン作動性ニューロンの永久的な喪失およびそれに伴う運動機能の低下が、この研究の基礎となる元の研究で見られた範囲の極限を表す. Cannonらによる研究. これら2つの用量レジメンの下でのパーキンソン病症状の進行における表現型の変化を記録したが、ここでは両方の用量を使用した. ラットが有意な体重減少または顕著な衰弱行動(無動、不十分な毛づくろい、摂食不足)を示すまで、毎日投与した。. 定性的観察により、結果に詳述されているように、パーキンソニズム症状(尾部および四肢の硬直、無動および運動緩徐)の発症が確認された. すべての動物試験はNEOMED IACUC(プロトコル番号16-002)によって承認され、実験動物のケアおよび使用に関するNIHガイドラインに従った.l-dopa サプリ ノムタイミング クチコミ 効果高用量群では、動物は、重度の運動障害および摂食駆動の欠如を示したときに安楽死させた. 低用量群では、動物が予備発射体重の18%を失ったときに動物を安楽死させた. 2. 2. ラジオ不透明マーカインプラントとビデオ蛍光透視法ロッテノンの挙動または注射の記録に先立ち、放射線不透明バリウムパウダでコーティングされた朝食シリアル(Fruit Loops、Kellogg s、Battle Creek、MI)を飼育するようにラットを訓練した. 訓練が完了したら、ラットをイソフルランで麻酔し、22ゲージの針と細いワイヤーをプランジャーとして用いて、放射性不透明マーカーを舌、口蓋の歯肉および下顎の歯肉に埋め込んだ(図1).l-dopa サプリ ノムタイミング クチコミ 類義語次いで、嚥下機能のブタおよびげっ歯類モデルから適応させた技術を用いて、ラットに給餌を記録した. 給餌は200フレーム/秒で記録した(MA:4.l-dopa サプリ ノムタイミング クチコミ サイト0、kVp:90)、各セッションで20回の嚥下が発生するまで. 動物が摂食を開始したときにフットペダルを使用してX線を活性化し、モニター上で20-25の嚥下回数をカウントするとオフになった. これにより、放射線被ばくと記録サイズ. 各記録は、約50〜100秒間の長さであった. この研究に使用された方法および用量は標準的であり、30年以上の研究で試験され、有効性が確認されている . その時、動物への放射線被害は観察されなかった.l-dopa サプリ ノムタイミング クチコミ 悪い2回の前注射セッションを記録し、その後、最初の注射の日から実験の終了まで毎日1回. 図1:マーカ位置を示すマーカートラッキングソフトウェアからのビデオ蛍光顕微鏡. PostPal:後部口蓋; AntPal:前部口蓋;舌:舌;下顎骨:下顎骨. 2. 3. 咀嚼と嚥下の両方について、データ収集摂食パラメータを計算した. 咀嚼のために、5つの7つの連続した咀嚼サイクルを含む複数のビデオセグメント(ビデオでは完全な咬合が見られるサイクルとして定義される)を、長い摂食ビデオから分離し、1回の摂食につき合計15~20の咀嚼サイクル.l-dopa サプリ ノムタイミング クチコミ 効果各ビデオセグメントについて、自動トラッキングソフトウェア(ProAnalyst、Excitex、MA)を使用して口蓋、舌および下顎のマーカーの位置をデジタル化し、. 確立されたプロトコルに従って、これらの(x、y)座標を基準点として口蓋マーカーを使用して拡大縮小、回転、および平行移動させた .l-dopa サプリ ノムタイミング クチコミ 類義語この手順は、頭部全体の動きによる運動の要素を除去し、摂食運動のシーケンス比較. これらのスケールされた、回転された、および変換されたデータから、一連の時間および距離ベースのチューイング変数を計算した(表1). 咽頭にマーカーがなかったので、嚥下を測定するために咀嚼に使用されたアプローチを拡張することができませんでした. したがって、我々は、ビデオの観察から直接的にいくつかの事象の持続時間を測定した(表2). 要約統計量は補足表1に報告されている.l-dopa サプリ ノムタイミング クチコミ リアルこれらの変数は、げっ歯類モデルにおける嚥下機能に関する他の研究 . これらのビデオスコアリングされたイベントの再現性を評価するために、エラー研究が行われた .l-dopa サプリ ノムタイミング クチコミ ネダン表1:この研究で測定された変数:チューイング変数. 表2:本研究で測定された変数:嚥下変数. 2. 4. 統計的分析データは、プレ/ポストインジェクション用量およびそれらの相互作用を固定因子として、線形混合モデル多因子のANOVAを用いて分析し、個体間の変動を説明するためのランダム因子として分析した.l-dopa サプリ ノムタイミング クチコミ サイト分析単位は全てのチューイング変数のチューイングサイクルであった. 咽頭通過時間および嚥下開始遅延に関しては、分析単位は嚥下. 嚥下速度および摂食間間隔については、分析単位は摂食系列.l-dopa サプリ ノムタイミング クチコミ 値段この予備的分析のために、縦軸データを収集したが、このモデルにおける口腔咽頭機能不全の存在を記録することが焦点であったため、ロテノン前/後注射の最後の時点のみが含まれていた. 有意水準を0に設定した. 05. 相互作用が有意であった場合、高用量群および低用量群におけるロテノン注射の特異的効果を試験するために独立した対照が用いられた. 嚥下開始遅延のために、余分な因子(顎サイクル型)を含めると、注入前/投与後、用量、サイクルタイプ、および潜在的な相互作用を有する完全なモデルを実行するには不十分な自由度が存在した.l-dopa サプリ ノムタイミング クチコミ 悪いしたがって、高用量群および低用量群を、プレ/ポストインジェクション、顎周期型、およびモデルにおける因子としてのそれらの相互作用とともに、別々に分析した. すべての統計および計算は、R . 3. 結果3. 1. ロテノン注射が体重および全身運動行動に及ぼす影響高用量群では、最初の注射から48時間以内にすべてのラットに体重減少が記録され、実験の最後まで注射の間中継続した. ポルフィリンの蓄積および貧血状態が悪化したグルーミング能力を示すことは、3日目からほとんどのラットで見られた.l-dopa サプリ ノムタイミング クチコミ 悪い4日目からは栄養補給が不足するまで減少する. ケージの周りの動きが限定され、後肢の制限された使用(摂食時に捻れた姿勢をもたらす)としての低体温は、4日目から明白であった. このグループのラットは、5日目までに姿勢を維持したり姿勢を維持できないという完全な不動に達しました.l-dopa サプリ ノムタイミング クチコミ サイト低用量群では、最初の注射後に体重減少が始まり、注射後7日目までに全体重の18%が失われたため、IACUCは試験の終了点を承認した. この群では、4日目から尾部剛性、軽度の姿勢変化、および痛みの状態の低下が認められた. 表現型の進行は高用量群のそれよりはるかに少なく、不動を完了するまで進まなかった. 3. 2. 咀嚼および嚥下変数に対するロテノンの影響咀嚼変数の統計結果は、補足表2(a)に要約されている。. 用量レベルにかかわらずロテノンの注射の有意な効果が、吻合下顎運動範囲(F(1,184)= 16.l-dopa サプリ ノムタイミング クチコミ ホン49)、咀嚼周期(F(1,184)= 5. 25)、顎閉鎖の持続時間(F(1,183)= 6. 95)、舌側の舌側の動き(F(1,183)= 4. 67、. 咀嚼サイクル持続時間、顎閉鎖持続時間、および吻側の舌位置の時間については、処置後のより長い持続時間の仮説が支持されている.l-dopa サプリ ノムタイミング クチコミ 本高用量ラットでは、下顎顎下顎運動範囲、舌下顎運動範囲、および舌の動静脈縫合範囲に注射の効果があった . 低投与量のラットでは、舌骨動脈の運動範囲に対する注射の効果があった(図2). 嚥下変数への注射の効果は、咀嚼変数の効果よりもあまり浸透していなかった(補足表2(b)および2(c)).l-dopa サプリ ノムタイミング クチコミ ネダン嚥下速度に対する注射効果(F(1,13)= 5. 67、. 低投与量および高投与量の注射群の両方において、交絡間隔はより長く(低用量、高用量). 低用量群では、前顎周期の開始と嚥下の開始との間の遅延(F(1,55)= 7)に対する注射および顎周期型の相互作用の有意な効果があった. 94、. しかし、摂取または咀嚼サイクルのいずれにおいても、嚥下開始遅延の前後に有意差はない(図3). 図2:有意な注入または注入線量相互作用が見出されたチューイング変数のボックスプロット. 星は、有意であったペアワイズの相違を示す .l-dopa サプリ ノムタイミング クチコミ 値段咀嚼サイクル. C:予備注入測定およびL:最終日後注入測定. 図3:有意な注射または注射線量の相互作用が見出された舌および嚥下変数のボックスプロットおよびドプロット. 星は有意な対の違いを示す . 咀嚼(舌の一番上の位置). 嚥下(インターウェイ間隔). シーケンス(嚥下速度). C:予備注入測定、L:最終日後注入測定.l-dopa サプリ ノムタイミング クチコミ リアル4. 考察パワーストロークの持続時間、舌と顎の動きの相対的タイミング、咽頭通過時間、および嚥下開始遅延の間、効果のない帰無仮説は拒絶できなかった. 咀嚼における舌および顎運動の範囲については、増加した背腹および吻側運動範囲の減少の代替仮説が支持された. 帰無仮説が拒否されたタイミング変数(咀嚼サイクル持続時間、顎閉鎖時間、舌の一番上の位置の時間、摂食摂取間隔、咀嚼率)では、期間が長くなって動きの減速を示す代替仮説が支持された. 最も一貫した摂動は、咀嚼速度および運動範囲の変化に見られる.l-dopa サプリ ノムタイミング クチコミ 年齢咀嚼はパーキンソン病患者に罹患する[36]. 我々の研究では、咽頭嚥下期間は影響を受けず、嚥下速度は低下する. これは、顎と咽頭を制御する胚起源および神経系が異なるため、神経学的および解剖学的に有益である[39 41]. これらの結果は、嚥下障害は嚥下障害の結果であり、飲み込む前にボーラス形成が不十分になることを示しているが、この解釈に対する以前の作業注意. 咀嚼はL-ドーパに応答するが、この治療は、定性的評価およびビデオ透視学的嚥下研究の両方を用いた研究においてPD患者の嚥下障害の結果を改善しない .l-dopa サプリ ノムタイミング クチコミ 値段中枢神経系退化仮説はこれらのパターンを説明することができるが、中枢神経系以外の神経および筋肉の機能に影響を及ぼすパーキンソン病患者の末梢神経およびさらに筋肉の変化も、これらの差異の一部にある可能性がある. これらの予備的知見は、パーキンソン病の嚥下障害および口腔咽頭機能障害を研究するためのパーキンソン病のロテノンモデルのさらなる研究を支持する. 疾患の臨床進行をより詳細に反映するパーキンソン病のモデルで確認された場合、そのような研究は、これらの衰弱状態への神経学的および行動学的研究の新しい道筋を示し得る. 全体の摂食プロセスの減速、咀嚼運動の変化、および嚥下の咽頭通過時間に対する限定的な効果は、Pink1ラットモデルの遺伝的PD . われわれは意図的に速効型で積極的なモデルを選んだが、2つのグループの違い. これらのうちのいくつかは、高用量群が長期間注射を受けなかったことに起因し得る(高用量群は、注射の3日間生存し、高用量群は低用量群7).l-dopa サプリ ノムタイミング クチコミ 口コミ高用量群に見られる加速毒性では、すべての筋骨格機能が同じ程度に障害されるわけではない. パーキンソン病における環境毒性曝露の既知の役割およびその曝露の変動性を考慮すると、パーキンソン病の根本的な変動性に関して、用量依存性が臨床的に重要であり得る .l-dopa サプリ ノムタイミング クチコミ リアル用量依存的効果を明示的かつ系統的に調べるためには、さらなる研究が必要である. パーキンソン病における嚥下障害の存在および重症度の変動は、病気の病因の相違を反映している可能性があり、そのいくつかは、動物毒性曝露の期間および重症度によるものであり得る. この研究は、パーキンソン病の十分に特徴付けられた毒物学的モデルにおける口腔咽頭機能不全を記録するための予備的試みである. 我々は、ロテノン誘発パーキンソン病の積極的かつ迅速なモデルを使用することを選択した。これは、パーキンソン病の漸進的で進行性の性質を省略することによって、ヒト疾患の摂食障害への即時適用を制限する.l-dopa サプリ ノムタイミング クチコミ 年齢より新しい、より緩やかなロテノン誘発性神経変性モデルの今後の研究は、このギャップを埋めるでしょう. 我々はこの研究の限界を認めている. この研究は予備的であり、農薬誘発パーキンソン病の十分に検証された信頼できるモデルにおいて口腔咽頭機能の変化を確立することに焦点を当てた. このように、四肢不調和および神経変性の定量的測定を含む重要なデータは含まれていなかった.l-dopa サプリ ノムタイミング クチコミ リアル将来の研究では、黒質線条体複合体の外側の領域におけるニューロン損傷を含む、行動的および神経的分解のより完全な見方が組み込まれるであろう. 結果として、これらの結果をパーキンソン病誘発嚥下障害の臨床的症例の重要性について過度に解釈することには注意が必要である. 私たちは、各動物が到達したエンドポイントを注射前コントロール記録と比較しただけなので、進行に関する結果はありません.l-dopa サプリ ノムタイミング クチコミ サイト毒性に応答する個々の変動および実験の終了時に行動データを得ることが困難であるため、個々の動物のエンドポイントは各投与群内で最大48時間まで変化する. 我々の測定値に見られる大きな変動は、最後の記録日に異なる程度の障害を反映するかもしれない. 私たちが後の録音を得ていない動物のいくつかは、まだ飼育することができたが、摂食抑制駆動のために不本意だったかもしれない.l-dopa サプリ ノムタイミング クチコミ 年齢したがって、我々は、障害の程度の類似性の弱いコントロールを持っている. 嚥下障害の研究のための神経疾患のげっ歯類モデルを採用することの主な課題は、げっ歯類の摂食行動および解剖学的構造が高度に誘導されていることであり、.l-dopa サプリ ノムタイミング クチコミ 効果したがって、ヒト患者における臨床的嚥下障害の主な診断基準は、げっ歯類に移入することができない. しかし、げっ歯類における口腔咽頭機能の一般的な変化は、パーキンソン病で冒された栄養補給に特有の神経機構に有益であり、複雑な運動行動としての広い摂取状況において患者の一般的な生活の質に影響を及ぼす. これらの疾患を研究するためのげっ歯類モデルの有用性は、神経機能の測定可能な生理学的変化に明示的に結びつけられたげっ歯類特異的な摂食効率の測定法の開発への研究に拍車をかけている . 利害の衝突著者らは報告書に利害関係はない.l-dopa サプリ ノムタイミング クチコミ 値段謝辞これらの実験とスタッフを動物実験のためのNEOMED比較医学ユニットで実行する際の助力について、リチャードソンとドイツのラボのメンバーに感謝したい. この研究は、NIH R01ES021800によって部分的に支持された. GlennとKaren Leppo、Richard Nicely、AlanとJanice Woll Parkinsonの研究基金、NEOMEDからRへの私的支援によって追加的な支援が提供された. Z. ドイツ人. この記事の内容は、著者の責任であり、必ずしも国立衛生研究所またはその他の資金調達源の公式見解を示すものではありません. 補足資料補足表1:要約統計量. 補足表2:すべての統計的検定の結果と、すべての変数の分散の線形混合モデル分析の完全な結果. 太字の値は重要性を示します.
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